연구내용
세포 내 단백질 분해는 세포 주기 조절, 신호전달, 발달과정, 스트레스 및 면역반응 등 생명현상을 유지하는 근본적인 기능을 담당하고 있습니다. 따라서 세포 내 단백질 분해 과정이 손상되면 각종 암, 퇴행성 신경질환, 감염 및 자가면역질환 및 다양한 질환의 원인이 됩니다. 한편, 지난 반세기 동안 거의 단백질들의 N-말단에 부착된 아세틸기의 생물학적 기능은 미스터리로 남아 있었습니다. 우리는 N-말단 아세틸화가 단백질의 분해를 유발하는 단백질 분해 신호로 작용한다는 것을 처음 발견하여 이러한 미스터리를 해결 할 수 있는 실마리를 찾아내었습니다. 뿐만아니라, 이와 관련된 아세틸화 N-말단 규칙 경로를 최초로 규명하였습니다 (Hwang CS et al, Science, 2010).
또한, ‘세포 내 단백질의 운명’을 쥐고 있는 N-말단 메티오닌 단백질 분해 신호 처음 발견하였고, 이와 관련된 단백질 분해 규칙 경로들의 상보성과(Kim HK et al, Cell, 2014), 휴먼 세포에서 아세틸화 N-말단 단백질 분해 규칙 경로를 최초로 규명하였습니다. 이와 더불어 혈압 조절에 중요한 G-단백질 조절 인자인 Rgs2 분해과정을 밝혀내 고혈압과 뇌졸증 등의 심혈관 질환 치료를 위한 새로운 실마리를 제시하였습니다 (Park SE, Science, 2015).
가장 최근에는 아세틸화/N-분해신호 핵심인자인 소포체 막관통 MARCHF6 유비퀴틴 리가아제가 세포 속 생합성 필수대사체인 NADPH 의 센서로 작동함으로써, 과도한 철 (Fe) 축적에 의한 세포막 지방과산화로 인해서 세포가 죽는 페롭토시스 (Ferroptosis) 세포사멸을 조절한다는 사실을 발견했습니다. 특히, MARCHF6가 페롭토시스 유발 단백질들을 분해함으로써, 각종 암발생과 태아 발달에 중요한 역할을 담당한다는 사실을 규명해냈습니다 (Nguyen KT et al, Nat Cell Biol, 2022; Yang JH et al, Trend Cell Biol, 2023). 또한, MARCHF6는 세포질에 노출된 식욕 및 대사 조절 호르몬 전구체 POMC 분해를 촉진함으로써, 신경세포의 소포체 스트레스와 페롭토시스 세포사멸을 억제하고, 에너지 대사와 체중 조절에 관여함을 밝혀냈습니다 (Mun SH et al, Cell Reports, 2023). 이러한 연구 결과들을 토대로, 페롭토시스 세포사멸과 관련된 각종 암, 퇴행성 신경질환, 조직괴사 등의 치료제 개발을 위한 새로운 단초와 함께, 질병 유발 단백질들을 분해ㆍ제거하는 신약 개발 플랫폼 기술에 MARCHF6를 활용하려고 합니다.
이외에도 기존의 학설과 다르게 진핵생물 세포질에서도 포밀메티오닌부터 단백질 합성을 시작할 수 있으며, 이를 단백질 분해 신호로 인식해서 처리하는 포밀메티오닌/N-말단 규칙 경로를 최초로 발견했습니다 (Kim JM et al, Science, 2018). 이발견은 단백질 합성과 분해 및 미토콘드리아 공진화에 관한 새로운 패러다임을 제시했을 뿐만 아니라, 완전히 새로운 연구 영역을 열었습니다.
우리 연구실에서는 효모, 휴먼세포, 그리고 생쥐 모델을 활용하여, 단백질의 운명을 결정짓는 새로운 단백질 분해 신호를 탐색하고 이들의 생물학적인 역할을 자세히 규명함으써, 세포 내 단백질 분해를 통한 다양한 생명현상 뿐만 아니라 단백질 분해 이상으로 일어나는 각종 암이나 퇴행성 신경질환과 같은 휴먼 질환들을 이해할 수 있는 새로운 단초를 제공하려고 합니다.
특히, 저분자 화합물 프로탁 (PROTAC) 은 질환유발 단백질을 유비퀴틴 리가아제에 근접시켜 제거하는 새로운 약물 치료제입니다. 기존의 표적 저해제는 질환유발 단백질의 기능을 억제하는 반면, 프로탁 기술은 아예 해당 단백질을 세포에서 제거하기 때문에, 아직 약물화되지 않은 85%의 질환유발 단백질들을 직접적으로 표적할 수 있습니다. 우리는 소포체막을 거쳐 만들어지는 분비성 혹은 세포막 질환유발 단백질들을 소포체막 근처에서 초장에 제거할 수 있는 신개념 프로탁 플랫폼 기술을 개발하고자 합니다.
